njp综述：PDO有望成为预测癌症治疗效果的生物标志物

尽管癌症的治疗取得了进展，但癌症死亡率率仍居高不下，2018年全球报告了950万癌症死亡。癌症治疗的一个关键限制是缺乏有效的预测性生物标志物。肿瘤学家基本上无法预测个别患者的治疗反应，导致患者接受无效治疗，不必要地暴露于毒副作用和高昂的治疗成本。需要有效的预测性生物标志物来实现个性化治疗并提高癌症患者的生存率。个性化医学策略包括基于蛋白质、RNA和基因组等。尽管在肿瘤学中，精确医学主要基于基因组生物标记物，然而，只有不到50%的患者有条件接受基因治疗，而对于大多数抗癌药物，没有可用的预测性生物标志物[1~5]。

    患者源性类器官(Patient-derived organoids, PDO)是将患者自身肿瘤细胞进行体外诱导和三维培养，形成肿瘤类器官微组织，进而用来作为“患者替身”。那么PDO是否可实现对个体化肿瘤治疗反应的检测呢？

2021年4月npj precision oncology杂志发表了篇综述(诊断性Meta分析)：“Patient-derived organoids as a predictive biomarker for treatment response in cancer patients”。该文章对2018年以来，17项将PDO作为预测性生物标志物的临床研究进行了分析与总结，该文章把PDO对癌症治疗反应的预测作为诊断性实验，通过基于PDO的筛查，鉴别出有临床反应患者的总敏感性和特异性为0.81 (95%CI: 0.69-0.89)和0.74 (95%CI: 0.64-0.82)，综合结果表明PDO在预测肿瘤治疗的有效性方面，具有较高的应用价值。

该综述还对PDO应用前景、应用方法和应用条件做了系统性的总结：

PDO的应用前景

    PDO可作为进行个体化肿瘤治疗反应的测试，因为研究人员可以在PDO上体外筛选抗癌药物以预测临床反应，目前已被开发用于多种肿瘤。PDO是干细胞衍生的三维自组织结构，由上皮细胞组成，模仿其相对应的肿瘤。PDO得益于其固有的异质性、稳定性、高通量筛选的适用性和捕获肿瘤特征的增强能力，相较于以往的药筛模型，更精准。2018年，研究首次证明PDO可以预测癌症患者的治疗反应[6~9]。

 PDO如何应用？

1、从患者肿瘤中获取组织以培养PDO从而进行化疗药物的筛选；2、通过对治疗敏感性相关终点（如：类器官大小，生存力和共培养细胞因子）的测量来评价治疗效果；3、将药物筛选结果与临床相结合，以创建预测性生物标志物测试，能够预测特定治疗方法下患者的治疗反应。

PDO作为预测性生物标志物必须具备三个条件：

1、分析有效性：在进行药物筛选之前，必须进行质量控制，以验证PDO是否在适当的生长培养基中培养，以避免建立过程中的选择偏差，并代表患者的肿瘤，而不会过度生长正常组织。2、临床有效性：这17项研究对PDO在预测不同肿瘤类型和治疗的反应方面的总体性能方面提供了证据。考虑到PDO对肿瘤类型和治疗的预测可能不同，对汇总结果的解释应谨慎。未来的研究将支持每种肿瘤和治疗类型。3、临床实用性：（1）具有足够高的PDO建立率，以平衡通过诊断干预获得组织培养PDO所产生的负担，(2)尽可能缩短从获取组织培养PDO到药物筛选结果的时间（3）通过使用PDO选择患者以获得最佳护理标准。

参考文献：

1. Ferlay, J. et al. Eur. J. Cancer 103, 356–387 (2018).

2. Sawyers, C. L. Nat. Med. 23, 1028–1035 (2017).

4. Meric-Bernstam, F. et al. JCO 33, 2753–2762 (2015).

5. van der Velden, D. L. et al. Nature 574, 127–131 (2019)

6. De Souza, N. Nat. Methods 15, 23 (2018).

7. Li, M. & Izpisua Belmonte, J. C. NEJM 380, 569–579 (2019).

8. Sato, T. et al. Gastroenterology 141,1762–1772 (2011).

9. Vlachogiannis, G. et al. Science 359, 920–926 (2018).



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